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新型TKI的一次尝试:Adavosertib联合化疗显著缩小头颈部肿瘤

2018-04-27 16:49:27 来源: 医脉通肿瘤科

Adavosertib(AZD1775)是酪氨酸激酶WEE1的小分子抑制剂,具有潜在的抗肿瘤活性。一项小型I期研究发现,Adavosertib联合顺铂和多西紫杉醇治疗晚期头颈部肿瘤患者可以使肿瘤明显缩小,研究发表在Clinical Cancer Research上。


头颈部恶性肿瘤(head and neck cancer)是指颅底到锁骨上、颈椎前范围内的所有恶性肿瘤,是全球范围内的第5大常见肿瘤。手术、放疗的改进对部分类型的早期头颈部肿瘤患者疗效明显提高,但70%~80%的患者在就诊时已是局部晚期或晚期。


WEE1酪氨酸激酶调节G2/M转换并维持基因组稳定性,特别是在基因毒性治疗后需要DNA修复的p53缺陷型肿瘤中。


Adavosertib以ATP竞争的方式抑制Wee1激酶,抑制周期蛋白依赖性激酶1(CDC2) 在可选择位点(Thr14) 的磷酸化作用。通过阻断负荷突变型p53的WiDr细胞中Wee1活性,废止DNA损伤检查点。


对G2检查点功能的这种干扰可能使得p53缺陷型肿瘤细胞更容易受到化疗药物的影响,从而增强化疗的细胞毒性作用。



研究方法


该研究纳入了10例III/IVB期交界性可切除或不可切除的头颈部肿瘤患者,但都是明确可以放化疗的患者。研究人员使用传统3+3剂量递增方法设计实施了开放性I期临床试验。 AZD1775开始剂量为125mg,在第一周的2.5天内每天口服两次,然后与顺铂(25mg/m2)和多西他赛(35mg/m2)联合给药3周。主要终点是确定安全性概况和确定AZD1775的最大耐受剂量(MTD)。次要终点包括基于RECIST v1.1标准的应答率,药代动力学(PK),药效学和基因组学数据。


研究结果


研究结果,AZD1775的MTD建立在150mg,2.5天内每天口服两次时。根据RECISTv1.1,10例患者中有5例观察到了响应;组织学调整后又增加了另外3名响应者。3级腹泻是唯一的药物限制性毒性。


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第4天在所有三个测试剂量下实现了240nM的PK C8hr靶标。药效学分析显示pY15-Cdk减少,在响应者与无响应者中发现H2AX,CC3和RPA32/RPA2增加。


研究结论


该研究的主要作者华盛顿州西雅图Fred Hutchinson癌症中心EduardoMéndez博士及其同事得出结论:AZD1775联合顺铂/多西紫杉醇治疗晚期头颈癌肿瘤的方案是安全和可耐受的,初步结果显示AZD1775具有令人鼓舞的抗肿瘤活性,值得进一步研究。


参考文献:

[1] Novel TKI Plus Chemo Dramatically Shrank Advanced Head & Neck Tumors.cancernetwork.com.Apr 25, 2018.

[2] A Phase I Clinical Trial of AZD1775 in Combination With Neoadjuvant Weekly Docetaxel and Cisplatin Before Definitive Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.March 13, 2018. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-3796







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